М.В.Хайтович

Національний медичний університет імені О.О.Богомольця

Синдром циклічного блювання (Cyclic vomiting syndrome ‑ CVS) вперше був описаний у 1882 році Самуелем Гі (Samuel Gee), як хронічний функціональний розлад невідомої етіології, що характеризується пароксизмальними повторними епізодами блювання [22].

Ряд авторів називає CVS первинним ацетонемічним синдромом [1,3] підкреслюючи ідентичність даних патологічних станів. В педіатричній практиці і літературі використовуються терміни «ацетонемічний синдром», «синдром ацетонемічного блювання», тоді як в іноземній літературі застосовується термін «синдром циклічного блювання» [2].

Основними ознаками CVS є нудота, часте блювання, дегідратація та інтоксикація, гемодинамічні порушення, гіпоглікемія [5] і тому пацієнти часто потребують невідкладної допомоги.

Епідеміологія. Частота CVS серед дітей 1,9-2,3% [22], в середньому перші епізоди реєструються у віці 4,8 років, хоча можуть відмічатись і у дітей у віці 6 днів, і у дорослих ‑ у віці старше 73 років [19].

Етіологія. В наш час CVS розглядається як поліетіологічне захворювання, в основі якого лежать порушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи і мітохондріальна дисфункція.

Доведено спадковий характер CVS. Існує тісний зв’язок між схильністю до мігрені та CVS [15]. Практично у всіх пацієнтів із CVS серед членів сім’ї  є хворі на мігрень. У 28-44% пацієнтів із CVS в подальшому розвивається мігрень [15, 21].

Серед провокуючих факторів CVS часто відмічається інфекція, стрес (в т.ч. надлишкові позитивні емоції), голодування, надмірне споживання білкової і жирної їжі при дефіциті вуглеводів, вживання деяких харчових продуктів (шоколаду, сиру тощо), нестача сну, інсоляція. Доведено, що під час літніх канікул часто настає тривала ремісія.

Патогенез. Центр блювання центральної нервової системи (ЦНС) може стимулюватись подразненням шлунково-кишкового тракту (ШКТ) або вестибулярного апарату. Основними медіаторами є дофамін, який підвищує активність хеморецепторної тригерної зони (ХТЗ) та ацетилхолін у центрі блювання. Епізод блювання може ініціюватись вивільненням серотоніну (5-НТ) з ентерохромафінних клітин у ШКТ. 5-НТ зв’язується з 5-HT₃-рецепторами, які стимулюють вагусні нейрони, які, в свою чергу, передають сигнали у центр блювання, що призводить до нудоти і блювання [22].

За даними МРТ у стані спокою у пацієнтів із CVS виявлено зміни функціональних зв’язків між поясною і нижньою лобною звивинами, що відповідає нейронному відображенню нудоти [9].

Такі симптоми як блідість, гіперемія, лихоманка, млявість, слиновиділення і пронос вказують на роль симпатичної гіперчутливості і вегетативної дисфункції в патогенезі CVS [22], а стрес є тригером цих епізодів. Підвищення рівня АКТГ і кортизолу в поєднанні з в’ялістю і гіпертензією відмічається до появи блювання, тоді як високий рівень кортикотропін-релізінг фактору асоціюється із блюванням і гастропарезом [22].

В наш час CVS розглядається як мітохондріальна патологія [4, 11, 20, 24]. Мітохондріальний ланцюг перенесення електронів породжує мітохондріальний мембранний потенціал, який необхідний для виробництва клітинної енергії АТФ. Зниження мітохондріального дихання та енергетичного стану було виявлено при багатьох патологічних станах, в т.ч. при CVS. Так, під час епізодів CVS відмічається підвищення рівня в крові сечової кислоти, лактату й порушення обміну органічних кислот. Подібні зміни реєструються у хворих із відомими мітохондріальними захворюваннями.

Оскільки мітохондрії є, образно висловлюючись, енергетичними станціями клітини, при CVS порушується енергетичний обмін. Відомо, що умовах гіпоксії, стресу блокується окисне фосфорилювання, активується гліколіз, при метаболізмі 1 молекули глюкози замість 38 утворюється лише 2 молекули АТФ і виникає дефіцит енергії.

Доведено генетичну обумовленість мітохондріальної дисфункції при CVS, зокрема, описано мутації мітохондріальної ДНК (мтДНК), які сприяють розвитку CVS і пов’язаних розладів (наприклад, мігрені та синдрому хронічної втоми). У дітей із CVS у 6 разів частіше зустрічається поліморфізм 16519T і у 17 разів ‑ 3010A мтДНК [22]

У звичайних умовах також відбувається синтез кетонових тіл, але в незначній кількості [26]. При станах, що супроводжуються зниженням глюкози крові, клітини органів і тканин відчувають енергетичний голод. Стимулом для утворення кетонових тіл є також надходження великої кількості жирних кислот в печінку.

Жирні кислоти з цитозолю гепатоциту потрапляють в мітохондрії і окиснюються з утворенням кетонів. Так як окиснення жирних кислот процес “трудомісткий”, а нервова тканина взагалі нездатна окиснювати жирні кислоти, то печінка полегшує використання цих кислот тканинами, заздалегідь окиснюючи їх до оцтової кислоти і переводячи останню в транспортну форму ‑ кетонові тіла [26].

Синтез ацетоацетату відбувається лише в мітохондріях печінки, далі він або відновлюється до 3-гідроксибутирату, або спонтанно декарбоксилюється до ацетону. Всі три сполуки надходять в кров і розносяться тканинами. Використовуються кетонові тіла клітинами всіх тканин, крім печінки і еритроцитів. Особливо активно, навіть в нормі, вони споживаються міокардом і кірковим шаром надниркових залоз. Ацетон, як летюча речовина, легко видаляється з повітрям, що видихається і з потом. Всі кетонові тіла можуть виділятися з сечею.

Отже, кетонові тіла ‑ це спосіб транспорту ацетильної групи і цей процес суттєво активується в умовах енергодефіциту. Блювання і кетонемія призводять до дегідратації та інтоксикації.

Клініка. Характерна стереотипність епізодів блювання між різними за тривалістю періодами повної нормалізації стану здоров’я.

Стереотипний епізод CVS часто починається з продрому з нудотою і блідістю. Протягом першої години відмічаються часті блювання, протягом наступних 4-8 годин частота блювання зменшується. Епізоди зазвичай відбуваються вночі о 2.00-4.00 або після пробудження о 6.00-8.00. Період відновлення від кінця блювання до змоги їсти і гратися у дітей триває близько 5 годин [22].

Однак така періодичність відмічається лише у половини пацієнтів; для інших характерні спорадичні епізоди.

Практично у всіх пацієнтів виявляється млявість і блідість, інколи глибока сонливість. Крім блювання, у пацієнтів досить часто відмічається біль у животі (інколи досить інтенсивний) та нудота (або позиви на блювання). Такі симптоми, як лихоманка, діарея, надмірне слиновиділення  виявляються у третини пацієнтів з CVS  [17].

Майже половина пацієнтів із CVS скаржаться на головний біль, третина – на фото- і фонофобію, 26% ‑ на запаморочення [19].

У 90% дорослих пацієнтів із CVS виявляються порушення вегетативної нервової системи з постуральною тахікардією і судинно-моторною дисфунцією тоді як парасимпатична система функціонує нормально [23].

Діагностика. Відповідно до Римських діагностичних критеріїв III у дітей із CVS обов’язково відмічаються: а) як мінімум 2 епізоди інтенсивної нудоти і блювання тривалістю від однієї години до декількох діб; б) повернення до звичайного стану здоров’я, яке триває кілька тижнів або місяців [22].

Північно-Американське товариство педіатричної гастроентерології, гематології і нутріціології (NASPGHAN) запропонувало такі критерії CVS у дітей [18]: як мінімум 5 епізодів загалом або як мінімум 3 епізоди протягом 6 міс; епізодичні напади інтенсивної нудоти і блювання тривалістю від 1 години до 10 діб, що трапляються як мінімум 1 раз на тиждень; стереотипність симптомів у конкретного пацієнта; блювання під час епізодів відбувається, як мінімум, 4 рази на годину протягом не менше 1 години; в період між епізодами повернення до звичайного стану здоров’я; симптоми не є проявами інших захворювань.

Відповідно до Римських діагностичних критеріїв III у дорослих із CVS відмічаються: стереотипні щодо початку (гострий) і тривалості (<1 тижня) епізоди блювання; мінімум 3 дискретні епізоди за попередній рік; відсутність нудоти і блювання між епізодами; відсутність структурних або біохімічних порушень обміну речовин, ШКТ або ЦНС [22].

Додатковим діагностичним критерієм CVS можна вважати анамнез мігрені.

У клінічній практиці для виявлення кетонемії використовують переважно якісні та напівкількісні проби. Наявність ацетоацетату у клінічному аналізі сечі оцінюється від одного плюсу («+») до чотирьох плюсів («++++»)[6]

Для визначення рівня кетонових тіл у сечі в амбулаторних умовах існують спеціальні діагностичні тести, проведення яких не вимагає попередньої підготовки та спеціальних медичних знань, — поява фіолетового забарвлення тестсмужки свідчить про наявність кетонемії [6].

Рівень кетонових тіл у сечі — непрямий показник кетонемії, рівень «+++» у сечі відповідає підвищенню рівня кетонових тіл у крові у 400 разів, а «++++» — у 600 разів [6]. Необхідно враховувати, що результат дослідження залежить від кількості рідини, прийнятої дитиною (прийом більшої кількості рідини дає псевдонегативний результат, малої кількості — псевдопозитивний). Тому, визначення кетонових тіл в сечі потрібно виконати до введення внутрішньовенних розчинів глюкози.

В плані диференціальної діагностики проводяться дослідження для виключення шлунково-кишкових розладів та інших станів (в т.ч. неврологічних захворювань).

Блювання при CVS перебігає тяжче, ніж при шлунково-стравохідному рефлюксі. У дітей з CVS значно більше епізодів блювання за годину, порівняно із дітьми із хронічним блюванням (12,6 проти 1,9) і значно менше епізодів на місяць (1,5 проти 36) [19].

Лікування. Лікування CVS включає наступні напрями: уникнення тригерів; профілактичну та невідкладну терапію; підтримуючу терапію при нападах; консультування сім’ї.

Відомо, що у багатьох випадках, обмежуючи вживання шоколаду і сиру, можна запобігти епізодам блювання у дитини без застосування ліків [22].

Медикаментозна терапія використовується для запобігання нападів блювання або зменшення їх частоти, а також для ослаблення епізодів, якщо вони вже починаються. Профілактичні ЛЗ зазвичай використовуються у пацієнтів при наявності більш ніж одного епізоду CVS за місяць, або напади тривають три і більше дні і тяжко перебігають. З профілактичною метою призначаються ципрогептадин, амітриптилін, протисудомні ЛЗ (топірамат, фенобарбітал тощо), пропранолол [22].

NASPGHAN рекомендує застосовувати як препарат першої лінії у дітей віком менше 5 років ципрогептадин (під контролем маси тіла), у дітей старше п’яти років і підлітків – амітриптилін [17] У відкритому дослідженні 41 пацієнта з CVS, які спостерігалися протягом 1-2 років, при тривалій терапії трициклічними антидепресантами значно знижувалась частота і тривалість епізодів CVS і кількість відвідувань відділення невідкладної допомоги і госпіталізацій [10].

Якщо епізоди виникають на фоні психологічного стресу, доцільно пацієнта навчати долаючим стрес стратегіям, а також може бути корисним застосування на ранніх стадіях епізоду транквілізаторів (лоразепаму або діазепаму) [22].

Вважається, що раціональна консультація гастроентеролога без медикаментозної терапії може зменшити на 70% частоту епізодів блювання [16].

Близько 80% пацієнтів із CVS із сімейним анамнезом мігрені відповідають на антимігренозну терапію [21].

Для переривання епізодів CVS застосовують ондансетрон, прометазин, прохлорперазин, триптани [22].

Ондансетрон є антагоністом рецепторів 5-НТ₃ і діє безпосередньо на ХТЗ і аферентні сигнали блукаючого нерву із ШКТ, тому переривається активний епізод CVS [22]. Його необхідно застосовувати лише під контролем ЕКГ, оскільки може подовжуватись інтервал QT.

Наявність ортостатичної інтолерантності розглядається як показання для призначення бета-адреноблокаторів [22].

Для забезпечення сну і зменшення нудоти можуть бути використані дифенгідрамін, лоразепам і хлорпромазин. Поєднання лоразепаму і ондансетрону виявляється більш ефективним, ніж лише ондансетрону [22].

Для зменшення абдомінального болю можуть призначатись нестероїдні протизапальні ЛЗ [22].

Обов’язковими компонентами медикаментозної терапії в кризовий період є регідратація та корекція кислотно-лужного стану. Доведено, що застосування розчину глюкози внутрішньовенно зменшує тяжкість епізодів на 42% внаслідок зниження кетозу [16].

Для корекції мітохондріальної недостатності при CVS останнього часу стали застосовуватись амінокислоти: аргінін і бетаїн [2].

Амінокислота аргінін відіграє важливу роль в орнітиновому циклі утворення сечовини, здатна підсилювати його роботу в кілька разів активніше порівняно з іншими амінокислотами. Аргінін також відіграє важливу роль в утворенні енергії в циклі трикарбонових кислот і сприяє синтезу 38 молекул АТФ з однієї молекули глюкози. Крім цього, аргінін покращує роботу цитохромоксидазної системи (цитохром Р450), підсилюючи детоксикаційну функцію печінки. Важлива роль аргініну як субстрату для синтезу оксиду азоту, основного вазодилатуючого фактору. Метаболізм аргініну представлено на рис.1.

Рис. 1. Метаболізм аргініну: індуцибельна синтаза оксиду азоту (iNOS) перетворює аргінін у цитрулін і оксид азоту (NO). Аргіназа 2 в мітохондріях перетворює аргінін у орнітин, який в свою чергу перетворюється орнітинамінотрансферазою (OAT) у глутамат, далі α-кетоглутарат (αKG) входить у цикл трикарбонових кислот (TCA) електрон-транспортного ланцюга (ЕТЛ) мітохондрій і генерує енергію АТФ. Цикл трикарбонових кислот (ЦТК) в мітохондрії пов’язаний із циклом цитрулін-NO у цитозолі [25].

Амінокислота бетаїн (триметилгліцин, TMG) ‑ похідне гліцину (амінооцтової кислоти), що має три метильні групи, які обумовлюють фізіологічну роль цього з’єднання. Концентрація бетаїну всередині клітин значно вище, ніж в плазмі крові, тому бетаїн перешкоджає виходу води з клітини, коли осмолярність міжклітинної рідини підвищується. Збереження нормального градієнта осмотичного тиску забезпечує функціонування мембранних білків (рецепторів, іонних каналів, специфічних транспортерів тощо), а також протеїнів, розташованих усередині клітини.

В експериментах на лабораторних тваринах і клітинних культурах було показано, що збільшення осмолярності міжклітинної рідини на 10-15% призводить до 7-10 кратного збільшення експресії циклооксигенази-2, продукції простагландинів і тромбоксану клітинами Купфера, а бетаїн нівелює ці ефекти [7].

Бетаїн покращує стан ліпідного і вуглеводного метаболізму, зменшує стрес ендоплазматичного ретикулуму [8]. Вплив бетаїну на ліпідний обмін полягає в активації і відновленні рівня АМФ-активованої протеїнкінази. Остання, впливаючи на інактивацію ацетилкоензиму-А-карбоксилази, зменшує синтез жирних кислот в печінці [12]. Бетаїн бере також участь в утворенні ендогенного фосфатидилхоліну і відновлює мембрани клітин печінки. Регулярний прийом бетаїну і збільшення концентрації метионіну посилює синтез цистеїну і глутатіону, який є основним внутрішньоклітинним антиоксидантом [13]. Виступаючи як донор метильних груп в ряді біохімічних процесів, бетаїн захищає клітини від впливу шкідливих епігенетичних факторів навколишнього середовища [12,13].

Доведено, що бетаїн покращує регуляцію мітохондріального дихання і це сприяє відновленню мітохондріальних функцій [14].

Фармацевтична компанія «Фармак» випустила дієтичну добавку Гепаргін, яка містить амінокислоти аргінін та бетаїн і тому може застосовуватись для корекції епізодів CVS. Для цього рекомендується (дітям старше 3 років і дорослим) вміст одного флакону розвести в половині склянки (100 мл) питної води та приймати по 1 чайній ложці кожні 10-15 хвилин 2 флакони на добу. Прийом вказаних амінокислот сприяє корекції мітохондріальних функцій у пацієнта із CVS, а отже перешкоджає підвищеному утворенню кетонових тіл. Іони цитрату, що входять до складу Гепаргіну,  підсилюють ацетилюючу здатність Ацетил КоА і нормалізують кетогенез; олужнюють рН сечі, сприяючи виведенню сечової кислоти; покращують процеси травлення; виявляють антиоксидантну дію.

Таким чином, в основні патогенезу синдрому циклічного блювання лежить мітохондріальна дисфункція, яка в умовах дії тригерного фактора (голодування, інфекція, стрес, вживання певних продуктів харчування тощо) веде до енергетичної недостатності. Надлишковий синтез кетонових тіл можна вважати компенсаторною реакцією для утворення транспортної форми енергії. Тому, саме корекція мітохондріальної дисфункції поряд із регідратацією є важливим напрямом патогенетичної терапії. Доцільним є застосування з цією метою амінокислот аргініну та бетаїну.

Література

1. Бережной В.В., Корнева В.В. Козачук В.Г. и др.. Ацетонемический синдром у детей – тактические шаги доктора-практика // Современная педиатрия 2012. 2(42). 1-6.
2. Денисова М.Ф., Чернега Н.В., Музыка Н.Н. Бетаргин® в комплексном лечении ацетонемического синдрома у детей. Современная педиатрия 8(64)/2014 1-6
3. Ігнатко Л.В., Порташ Л.Ю., Томей А. І. Сучасні аспекти виникнення та перебігу синдрому циклічного блювання у дітей. Проблеми клінічної педіатрії, 1 (19) 2013. 80-83.
4. Майданник В.Г., Іванишин Л.М. Клінічні рекомендації з діагностики та лікування функціональних гастроінтестінальних розладів у дітей. К. 2013.- 66 с.
5. Рикало Н.А., Рауцкіс В.А. Ацетонемічний синдром у дітей: патогенез, раціональна інфузійна терапія. Український журнал гематології та трансфузіології. 2012. – № 4 (15) – 53-56.
6. Шадрін О.Г. Синдром ацетонемічної блювоти у дітей, терапевтичні підходи до лікування. Современная педиатрия 2014. 6(62). 108-111.
7. Burg MB, Ferraris JD. Intracellular organic osmolytes: function and regulation. J. Biol. Chem. 2008 Mar 21;283(12):7309–13.
8. Day C.R., Kempson S.A. Betaine chemistry, roles, and potential use in liver disease. BBA – General Subjects(2016), doi:10.1016/j.bbagen.2016.02.001
9. Erica A. Samuel, Arash Babaei, Anna Patel, Robert M. Siwiec, Mark Kern, Thangam Venkatesan, et al. Cyclic Vomiting Syndrome is Associated With Alterations of Brain Connectivity. Gastroenterology. May/2012. 142:S-552-S-553.
10. Hejazi RA, Reddymasu SC, Namin F, Lavenbarg T, Foran P, McCallum RW. Efficacy of tricyclic antidepressant therapy in adults with cyclic vomiting syndrome: a two-year follow-up study. J Clin Gastroenterol. 2010 Jan. 44(1):18-21. [Medline]
11. Gelfand A., Gallagher R. C. Cyclic Vomiting Syndrome versus Inborn Errors of Metabolism: A Review With Clinical Recommendations. Headache. 2016 January ; 56(1): 215–221. doi:10.1111/head.12749.
12. Kathirvel E, Morgan K, Nandgiri G, Sandoval BC, Caudill MA, Bottiglieri T, et al. Betaine improves nonalcoholic fatty liver and associated hepatic insulin resistance: a potential mechanism for hepatoprotection by betaine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010 Nov;299(5):G1068–1077.
13. Kim SK, Kim YC. Effects of betaine supplementation on hepatic metabolism of sulfur-containing amino acids in mice. J. Hepatol. 2005 Jun;42(6):907–13.
14. Lee I. Betaine is a positive regulator of mitochondrial respiration. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Jan 9;456(2):621-5. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.12.005. Epub 2014 Dec 8.
15. Levinthal D.J. The Cyclic Vomiting Syndrome Threshold: A Framework for Understanding Pathogenesis and Predicting Successful Treatments. Clinical and Translational Gastroenterology. 2016) 7, e198; doi:10.1038/ctg.2016.55
16. Li BU. Cyclic vomiting syndrome and abdominal migraine: periodic syndromes with gastrointestinal symptoms. Int Semin Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000. 9(3):1-8]
17. Li BU, Balint JP. Cyclic vomiting syndrome: evolution in our understanding of a brain-gut disorder. Adv Pediatr. 2000. 47:117-60.
18. Li BU, Lefevre F, Chelimsky GG, et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition consensus statement on the diagnosis and management of cyclic vomiting syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Sep. 47(3):379-93.
19. Li BU, Misiewicz L. Cyclic Vomiting Syndrome: a brain-gut disorder. Gastroenterol Clin N Am. 2003. 32:997-1019.
20. Moses J, Keilman A, Worley S, Radhakrishnan K, Rothner AD, Parikh S. Approach to the diagnosis and treatment of cyclic vomiting syndrome: a large single-center experience with 106 patients. Pediatr Neurol. 2014; 50:569–573. [PubMed: 24842256]
21. Hikita T1, Kodama H2, Ogita K2, Kaneko S2, Nakamoto N2, Mimaki M2. Cyclic Vomiting Syndrome in Infants and Children: A Clinical Follow-Up Study. Pediatr Neurol. 2016 Apr;57:29-33. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.01.001. Epub 2016 Jan 7.
22. Venkatesan T. et al. Cyclic Vomiting Syndrome. 2016 http://emedicine.medscape.com/article/933135-overview
23. Venkatesan T, Prieto T, Barboi A, Li B, Schroeder A, Hogan W. Autonomic nerve function in adults with cyclic vomiting syndrome: a prospective study. Neurogastroenterol Motil. 2010 Dec. 22(12):1303-7, e339. [Medline].
24. Venkatesan T, Zaki EA, Kumar N, Sengupta J, Ali M, Malik B, Szabo A, van Tilburg MA, Boles RG. Quantitative pedigree analysis and mitochondrial DNA sequence variants in adults with cyclic vomiting syndrome. BMC Gastroenterol. 2014; 14:181. [PubMed: 25332060
25.  Weiling Xu, Serpil Erzurum «Pathobiological Links Discovered Between Asthma and Metabolism», 2016
26. http://biokhimija.ru/lekcii-po-biohimii/24-stroenie-obmen-lipidov/149-ketonovye-tela.html