Л.Д. Калюжная
Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев

Кожа является наиболее распространенной мишенью лекарственных реакций, вероятно, в силу их легкого определения.
Приблизительно 90 % проявлений относятся к лекарственной гиперчувствительности. Лекарственные высыпания вызваны системными препаратами. Большинство препаратов могут индуцировать эритематозные высыпания почти у 1 % пациентов. Клинические проявления лекарственных высыпаний очень вариабельны. Полипрагмазия увеличивает риск медикаментозных проблем и ухудшает состояние здоровья.
Ключевые слова: лекарственно-индуцированные высыпания, лекарственная гиперчувствительность, полипрагмазия.

Л.Д. Калюжна

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, Київ

Шкіра є найпоширенішеною мішенню медикаментозних реакцій, можливо, з причини їх легкого визначення. До 90 % виявів належать до медикаментозної гіперчутливості. Медикаментозні висипання спричинені системними препаратами. Більшість лікарських препаратів можуть індукувати еритематозні висипання майже в 1 % хворих. Клінічні вияви медикаментозного висипання дуже варіабельні. Поліпрагмазія збільшує ризик медикаментозних проблем та погіршує стан здоров’я.

Ключові слова: медикаментозно-індуковані висипання, медикаментозна гіперчутливість, поліпрагмазія.

L.D. Kaliuzhna
P.L. Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv
Toxic reactions of skin
Skin is the most frequent target of drug reactions, possibly due to their easy identification. Up to 90 % of the symptoms
are related to drug hypersensitivity. Medicinal rashes are caused by systemic drugs. Most drugs can induce erythematous
rashes in almost 1 % of patients. Clinical manifestations of drug eruptions have a significant variability. Polypragmasy aggravates the risk of medical problems and worsens health.
Key words: druginduced eruptions, drug hypersensitivity, polypragmasy

ЗАГРУЗИТЬ ОРИГИНАЛ СТАТЬИ

Останніми роками виникла проблема, яка, ймовірно, відображує деякі проблеми сучасної медицини, котрі насторожують, і, хоч як це дивно, позитивний розвиток фармацевтичних напрямів. Дійсно, безперервне вдосконалення фармацевтичних напрямів дало змогу подолати тяжкі недуги, перейти до клінічних протоколів, які ґрунтуються на доказовій медицині. Крім того, йдеться про постійне розширення арсеналу препаратів, самолікування, відсутність настороженості лікарів, поліпрагмазію. Ці сторони прогресу в медичній науці спричинили неприємні ускладнення у вигляді лікарських токсичних реакцій. Поряд з реакціями з боку внутрішніх органів і систем збільшилася кількість токсичних реакцій шкіри різного ступеня тяжкості. Саме шкірні вияви змусили звернути увагу на нову проблему і шукати шляхи запобігання та лікування цих реакцій.

Клінічні вияви лікарських висипань мають широкий діапазон. Так, у 1—3 % осіб, котрі вживали препарати, спостерігається минуща доброякісна еритема, яка виникає на 6—9-ту добу після прийому препарату, а в 1 із 10 тис. — тяжкі форми [11, 12]. Іноді встановлення діагнозу токсичного ураження шкіри ускладнене. Клініцисту важливо встановити категорію тяжкості шкірних реакцій, тип реакції і спрогнозувати можливі летальні наслідки.

За сучасною номенклатурою токсичних уражень шкіри виділяють (з використанням абревіатури) такі клінічні варіанти:

•  SCAR (severe cutaneous adverse reactions) — тяжкі шкірні небажані реакції;
• BFDE (bullous fixed drug eruptions) — бульозні фіксовані лікарські висипання;
• AGEP (acute generalized exantematous pustulosis) — гострий генералізований екзематозний пустульоз;
• DRESS (drug reactions with eosinoohilia and systemic symptoms) — лікарські реакції з еозинофілією та системними симптомами;
• SJS (Stevens-Johnson syndrome) — синдром Стівенса—Джонсона;
• TEN (toxic epidermal necrolysis) — токсичний епідермальний некроліз.

Деякі форми токсичних шкірних реакцій настільки прогностично складні, що можуть завершуватися летальним наслідком незалежно від вжитих заходів. Так, оцінка прогнозу смертності становить: при FDE — 0 %, при AGEP — 5 %, при DRESS — 10 %, при SJS/TEN — 25 % [10].

Настороженість лікарів щодо індивідуальної реакції хворого на препарат не завжди прогнозована. У багатьох роботах проводять скринінгову оцінку майже всіх груп лікарських препаратів. Навіть у домаркетингових випробуваннях більшості препаратів рівень шкірних реакцій на препарати становить 0,1 — 1,0 % в цілому. До таких препаратів належать амінопеніциліни (5—7 %), антибактеріальні сульфаніламіди (3—4 %), протисудомні засоби (5—10 %) тощо. Деякі препарати асоціюються з ризиком виникнення всіх типів шкірних реакцій, наприклад, протисудомні. Реакція організму на більшість препаратів є індивідуальною [7, 13]. Часто причиною медикаментозних реакцій є нестероїдні протизапальні засоби і ангіотензинперетворювальні ензими.

За статистичними даними, лише від побічних ефектів застосування медикаментозних засобів у світі щорічно страждає 1 млн осіб. У 180 тис. випадків негативна побічна дія препаратів є безпосередньою причиною летального наслідку. До найпопулярніших лікарські засобів, які призначають дітям в амбулаторних умовах належать антибіотики (74 %), антигістамінні препарати (74 %), імунотерапія (52 %), вітаміни (42 %), ноотропи (39 %), пробіотики (30 %), нестероїдні протизапальні препарати (22 %), уросептики (17 %), сорбенти (13 %), муколітики (12 %) [8].

Гетерогенність шкірних висипань значна. Вони відрізняються за швидкістю виникнення і тяжкістю клінічної картини.

На частку звичайних лікарських реакцій при-падає 90 % усіх шкірних медикаментозних реакцій. Вони виникають на 4—14-ту добу від початку лікування і навіть на 1-шу—2-гу добу після його припинення («висипання 9-го дня»). Часто саме цю клініку вважають багатоформною ексудативною еритемою (БЕЕ) (рис. 1). Триває дискусія щодо оцінки БЕЕ як першого етапу трансформації процесу в синдром Стивенса—Джонсона. Це слід ураховувати при тяжких формах БЕЕ і використовувати активнішу терапію.

Уртикарія (кропив’янка), ангіонабряк, анафілаксія. Уртикарія і ангіоедема асоційовані у 50 % випадків. Щорічно при цій клініці спостерігають 80—100 випадків анафілаксії на 1 млн хворих з цим діагнозом.

Гострий генералізований екзантематозний пустульоз характеризується підвищенням температури і пустульозним висипанням. На шкірі спостерігаються висипання у вигляді нефолікулярних пустул на тлі еритеми та набряку. Останній локалізується переважно на обличчі та руках. Крім того, нерідко у хворих відзначають наявність пурпур, везикул, пухирів, висипання на слизових оболонках (рис. 2 та 3). Висипання зазвичай виникають через 2 доби після прийому препаратів, а спонтанне зникнення спостерігають через 15 діб. За нашими спостереженнями, збільшилася частота пурпурозних висипань на тлі частого призначення антикоагулянтів, що не може не турбувати клініциста щодо супутніх системних реакцій.

DRESS-гіперчутливість, тобто лікарська реакція з еозинофілією і системними симптомами, виникає в 1 випадку із 10 тис. випадків застосування протисудомних препаратів і сульфаніламідів. Летальність при DRESS-гіперчутливості становить 10 %. Клінічні вияви виникають через 2—6 тиж після першого застосування препарату, яке за результатами ретельного аналізу виявиться тригерним чинником. Типові для DRESS- гіперчутливості тяжкі поліморфні висипання (еритема, уртикарії, геморагії, пухирі), лімфаденопатія, лихоманка, гематологічні порушення (рис. 4). Вісцеральні порушення різноманітні та тяжкі: гепатит, артралгія, легеневі інфільтрати, нефрит.

Фіксовані лікарські висипання. Частіше за інші токсичні ураження шкіри в практиці дерматолога трапляються саме фіксовані токсичні висипання. Вони можуть виникнути до 2-ї доби після прийому препарату. Клінічно визначають еритематозні бляшки (в центрі може бути міхур). Можуть уражатися слизові оболонки (губи, статеві органи). Через кілька діб залишається післязапальна пігментація (рис. 5). Не спостерігаються ерозії на слизових оболонках і конституціональні симптоми. Найчастіше така клінічна картина розвивається після прийому барбітуратів, тетрацикліну, сульфаніламідів, карбамазепіну.

Синдром Стівенса—Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Частота SJS/TEN становить 1—2 випадки на 1 млн на рік. Клінічно відзначають високу температуру тіла, системні маніфестації у вигляді гепатиту, інтестинальних і легеневих виявів. При SJS виникають дрібні пухірці на плямах пурпурного кольору, зазвичай на тулубі (іноді вражено до 10 % поверхні тіла) (рис. 6). При TEN такі самі висипання з пухирцями, які зливаються. Провідна ознака — симптом Нікольського з відторгненням понад 30 % поверхні шкіри. З «високим ризиком» пов’язують багато препаратів, тому така реакція є для всіх несподіванкою і виявлена причина не обов’язково є для інших попередженням.

Шкірні реакції на лікарські препарати спостерігають близько у 3 % госпіталізованих. За даними ВООЗ, частота тяжких реакцій становить 0,1 %, фатальних випадків — 0,1—0,3 %. Розрізняють гострі і хронічні токсичні шкірні реакції. Діагностичні ознаки гострих шкірних реакцій різноманітні, можуть бути представлені еритематозними шкірними висипаннями, уртикаріями і ангіоедемами, фоточутливістю, васкулитами, індукованим антикоагулянтами некрозом шкіри, гострим генералізованим екзантематозним пустульозом, DRESS-гіперчутливістю, фіксованими лікарськими висипаннями, SJS/TEN. Діагностичними ознаками хронічних шкірних реакцій можуть бути пігментні зміни, індукований медикаментозний пемфігус, медикаментозно-індукований бульозний пемфігоїд, медикаментозно-індукований червоний вовчак, псевдолімфома, акнеформне висипання.

Говорячи про токсичні медикаментозні ураження шкіри, не можна залишити поза увагою поліпрагмазію, тобто одночасне, часто невиправдане призначення одному хворому понад 2 лікарських препаратів (в Європі — понад 5) різного хімічного складу (на 1 прийом або протягом доби) для лікування одного захворювання [5, 14]. За даними ретроспективного вивчення норвезькими дослідниками хворих, госпіталізованих до лікарні, 66 % з них застосовували 5 препаратів, 46 % — понад 7, 21 % — понад 10 [14].

У США проведено масштабне дослідження поліпрагмазії. Обстежена когорта була представлена 587 427 хворими віком до 18 років, або 20 % педіатричних госпіталізацій. Серед дітей віком до 1 року 90 % отримували 11 препаратів, а діти старше 1 року — 13 [8]. За даними інших авторів, кількість захворювань (нозологічних форм) у дитини віком до 1 року становить 4—5 форм, віком до 3 років — 7—8, віком до 7 років — 8—9. Діти віком до 7 років отримують близько 18 препаратів [2].

Крім дітей, «незахищеними» від поліпрагмазії виявилися пацієнти старшого віку. В Україні 14 % населення — це особи похилого віку, які споживають 25—30 % усіх лікарських форм. Оскільки в 1 пацієнта віком понад 60 років виявляють до 4—5 захворювань, збільшується ризик взаємодії препаратів. До 65 років клубочкова фільтрація знижується на 30 % (порівняно з 20-річними особами), тому в 2—3 рази зростає ризик побічних ефектів [5, 9, 14]. Часто токсичність препаратів призводить до медикаментозного гепатиту (через кілька діб або років) [3].

Останніми роками істотно збільшилася кількість випадків медикаментозних уражень печінки. Це пояснюється лібералізацією доступу населення до лікарських препаратів безрецептурного відпуску і агресивною рекламою за відсутності адекватної інформації про їх можливу побічну дію. Лікарське ураження печінки є причиною госпіталізації 2—5 % пацієнтів з жовтяницею і 10—20 % випадків гострої печінкової недостатності [1, 6]. При лікуванні медикаментозних уражень шкіри перевагу віддають варіантам детоксикації. Майже всі соматичні, інфекційні, хірургічні та інші захворювання супроводжуються синдромом ендогенної інтоксикації. Саме він бере участь у формуванні клініки захворювань шкіри і майже завжди — в реалізації токсикодермії.

Серед численної групи гепатопротекторів актуальними є препарати амінокислот (бетаїн, аргінін, орнітин, глутамін, метіонін). Вони чинять багатогранну лікувальну дію і володіють цитопротекторними, дезінтоксикаційними, антиастенічними, енергозберігаючими, ангіопротекторними і антиоксидантними властивостями.

Новий вітчизняний гепатопротектор «Гепаргін» (компанія «Фармак») містить дві природні амінокислоти (аргінін і бетаїн) і має форму розчину для перорального застосування. Флакон об’ємом 10 мл містить: аргініну цитрату нейтрального 1000 мг, бетаїну гідрохлориду 500 мг, бетаїну 500 мг. Має виражену антиастенічну, детоксикаційну, метаболічну, енергозберігальну, загальнозміцнювальну дію [4, 6].

В організмі людини аргінін відіграє роль субстрату для синтезу оксиду азоту — важливого чинника, котрий забезпечує підтримку судинного гомеостазу. Він бере участь у регуляції тонусу судин, проліферації і апоптозу клітин судинної стінки, нормалізує окисно-відновні процеси. Бетаїн — похідне холіну, важливий донор метильної групи для перетворення гомоцистеїну на метіонін і, можливо, єдине джерело метильних груп для цього ключового метаболічного шляху в умовах дефіциту кобаламіну або фолієвої кислоти. Широка фармакологічна дія амінокислот L-аргініну і бетаїну, які входять до складу «Гепаргіну», дає підставу розглядати його як гепато- і цитопротектор при хронічних захворюваннях печінки.

Фармакодинамічні особливості «Гепаргіну» виправдовують його призначення у разі токсичних реакцій шкіри середнього ступеня тяжкості.

Список літератури:

1. Звягинцева Т.Д. Роль гепаргина в лечении хронических заболеваний печени // Участковый врач.— 2015.— № 4.— С. 4—7.
2. Ключников С.О. Полипрагмазия: пути решения пробле¬мы // Детские инфекции.— 2014.— № 4.— С. 36—41.
3. Коваленко Е.Ю. Необходимость учета возрастных осо-бенностей назначения лекарственных средств во врачеб-ной практике // Вісник проблем біології і медицини.— 2014.— № 2 (140).— С. 131 — 135.
4. Ошивалова О.О. Сучасна детоксикація при хронічних дерматозах // Здоров’я України.— 2015.— № 2 (351).— С.
5. Сычев Д.А., Сосновский Е.Е., Орехов Р.Е., Бордовс- кий С.П. Методы борьбы с полипрагмазией у пациентов пожилого и старческого возраста // Сибирское медицин-ское обозрение.— 2016.— № 2.— С. 13—21.
6. Харченко Н.В., Анохіна Г.А., Харченко В.В. Корекція метаболічних та гемодинамічних порушень у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки // Український медичний вісник/Therapia. — 2017. — № 5. — С. 44—46.
7. Criado P.R., Avancini J.M., Criado R.PJ., Santi C.G. Drug reactions with eosiniphilia and systemic syndromes (DRESS)/drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a review of current concepts // Ann. Bras. Dermatol.— 2012.— N 87 (3).— Р 435—449.
8. Feudtner C., Dai D., Hoxem K.R., Luan X., Mrtjian T.A. Prevalence of polypharmacy exposure amonghospitalized chilpren in the United States // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.— 2012.— N 1 (166).— Р 9—16.
9. Hajjar E.R., Cafiero A.C., Hanlon J.T. Polypharmacy in elderly patients // Am. J. Geriatr. Pharmacotherapy.— 2007.— N 5 (4).— Р 341—351.
10. Mockenhaupt M. Severe drug induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy.— JDDG.— 2008.— N 7.— Р. 142—162.
11. Naresawa G. Drug-induced skin reactions // Japan Med. Assoc. J.— 2006.— N 49 (2).— Р 47—48.
12. Roujeau J.C. Clinical heterogenaty of drug hypersensitivity // Toxicology.— 2005.— N 209.— Р 123—129.
13. Valeyrie-Allanore L., Sassdas B., Roujeau J.C. Drug-induced skin, nail and hair disorders // Acis Data Information BV.— 2007.— N 30 (11).— Р 1012—1028.
14. Viktil K.K., Blix H.S., Moger T.A., Reikvam A. Polypharmacy as commonly defined is indication of limited value in the assessment of drug-related problems // Br. J. Clin. Pharmacol.— 2006.— N 63 (2).— Р 187—195.